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Cell | 突破IL-12治疗瓶颈,独特结构带来肿瘤免疫治疗新策略

撰文 | 春晓

责编 | Qi

细胞因子信号传导的一个关键特征是利用共享信号受体(shared signaling receptors)作为多种细胞因子的共同信号转导亚基,这也是调节生理学多效性的普遍机制之一,细胞因子通过细胞表面受体的多聚化和JAK-STAT信号通路来调控【1】。白介素-12(IL-12)是第一个被鉴定的异二聚体细胞因子,然而,毒性一直是IL-12临床应用的主要限制因素【2, 3】。

IL-12家族中的IL-12和IL-23是抗原呈递细胞产生的异二聚体细胞因子,调节淋巴细胞的活化和分化。细胞因子IL-12和IL-23有共享的受体亚基IL-12Rβ1 【4】。尽管如此,IL-12和IL-23各自的表型效应不同。IL-12Rβ1在T细胞和NK细胞中表达,深入了解IL-12Rβ1与IL-12和IL-23的结合方式或许有助于更深入研究IL-12和IL-23在肿瘤免疫中发挥的不同功能,破解临床应用的瓶颈。

近日,来自斯坦福大学医学院的K. Christopher Garcia研究团队在Cell杂志上发表题为Structural basis for IL-12 and IL-23 shared receptor usage reveals a gateway for shaping actions on T versus NK cells的研究论文,在这篇论文中,作者展示了完整的IL-12和IL-23受体复合物冷冻电镜(Cryo-EM)图谱,IL-12和IL-23受体复合物的结构指导了激活T细胞的IL-12激动剂的设计,这类激动剂能够支持抗肿瘤免疫,且不产生毒性。

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首先,作者展示了IL-12Rβ1的2.0-Å-resolution晶体结构、IL-23(IL-23p19/p40)/IL-23R/IL-12Rβ1受体复合物的3.4-Å-resolution晶体结构、以及完整的IL-12R和IL-23R胞外结构域(ECD)复合物的冷冻电镜结构(图1)。与已知的细胞因子受体复合物不同,作者的独特之处在于发现了L-12Rβ1直接与IL-12和IL-23的共享p40亚基结合的“非经典”拓扑结构(‘‘non-canonical’’ topologies)。但是,作者还没有找到为什么会出现这种特殊的受体组装机制,这个问题有待后续研究。

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图1. IL-12Rβ1和IL-23R复合物的四级晶体结构
(椭圆形表示纤维连接蛋白III型FNIII,图C是侧面,图D是顶部,Site 1、Site 2、Site 3分别是IL-23p19和p40、p40和IL-12Rβ1、IL-23R和IL-23p19的相互作用图示)

细胞因子超家族中IL-12R和IL-23R组装的结构独特性也预示了其机制的独特性,揭示了IL-12R和IL-23R组装的模块化机制:单独表达细胞因子组分可以通过与受体结合而拮抗信号传导,但不能诱导二聚。

作者进一步也证明,p40也是IL-12和IL-23信号的共同调节亚基。IL-12Rβ2特异性结合IL-12,但不结合IL-23;IL-23R特异性结合IL-23,但不结合IL-12。这种细胞外受体特异性与细胞内信号传导的不同模式有关,在原代人CD4+T细胞中,IL-12导致STAT4磷酸化,而STAT3的磷酸化非常低;IL-23导致STAT3磷酸化,而不诱导的STAT4磷酸化。p40通过招募STAT信号在两种复合物中起作用。

接下来,作者以“共享”的IL-12Rβ1/p40相互作用位点为靶点,设计了一系列IL-12部分激动剂(partial agonists),这些激动剂优先促进T细胞活化,在体外可维持CD8+T细胞诱导的干扰素γ(IFNγ),但可降低自然杀伤(NK)细胞的活性,抑制NK细胞产生的细胞因子。IL-12激动剂毒性是临床上一个棘手的问题,但是这种促T细胞活化的IL-12激动剂诱导抗肿瘤反应的同时,并不产生毒性(图2)。

在MC-38小鼠结直肠癌模型中,作者进行了动物实验验证,发现IL-12部分激动剂在体内促进了抗肿瘤免疫反应,而没有诱导与野生型中IL-12给药相关的NK细胞介导的毒性。

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图2. 以“共享”互作位点为靶点设计IL-12部分激动剂的策略。

这项研究结果提出了设计IL-12和IL-23激动剂和拮抗剂的新策略,IL-12家族细胞因子的受体共享的结构机制为调节这种细胞因子信号并用于肿瘤治疗绘出了蓝图。IL-12信号的治疗调节主要体现在肿瘤免疫治疗中IL-12信号的增强。由于毒性一直是IL-12临床应用的瓶颈【2, 3】,细胞因子多效性降低的IL-12部分激动剂可提供一种机制来增强IL-12的治疗效用。作者提到,他们未来的工作将集中在IL-23部分激动剂上,期待这些激动剂可在不增强自身免疫的情况下保护免疫功能。

来自:BioArt
原文链接:doi.org/10.1016/j.cell.

参考文献

1. Murray, P.J. (2007). The JAK-STAT signaling pathway: input and output integration. J. Immunol. 178, 2623–2629.

2. Cohen, J. (1995). IL-12 deaths: explanation and a puzzle. Science270, 908.

3. Leonard, J.P., Sherman, M.L., Fisher, G.L., Buchanan, L.J., Larsen, G., Atkins, M.B., Sosman, J.A., Dutcher, J.P., Vogelzang, N.J., and Ryan, J.L. (1997). Effects of single-dose interleukin-12 exposure on interleukin-12-associated toxicity and interferon-gamma production.Blood 90, 2541–2548.

4. Vignali, D.A., and Kuchroo, V.K. (2012). IL-12 family cytokines: immunological playmakers. Nat. Immunol. 13, 722–728.

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